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ベンゾジアゼピン系睡眠薬とは?

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ベンゾジアゼピン系睡眠薬とは?

現在の睡眠薬の主流はベンゾジアゼピン系薬物です。そこで、物の作用のしくみについて、もう少しくわしく見てみましょう。
薬はどのように作用し、どのように効くのか
ベンゾジアゼピン系睡眠薬がどのように効くのか、すなわちその作用のメカニズムを見る前に、一般に薬は体内でどのように作用し、どのように効くのか、そのしくみを知っておく必要があります。薬の作用を大まかに分けると、[物理化学的メカニズム」と「受容体を介するメカニズム」の2つに分けることができます。
●物理化学的メカニズムー解毒剤や便秘の薬など
物理化学的メカニズムによる薬の作用は、私たちの体のしくみと関係なく薬の効果が出るものです。たとえば、胃の調子が悪いときに飲む制酸剤(重曹など)を考えてみましょう。この場合、薬の作用の本質は酸性である胃酸を中和することです。つまり、酸性の胃酸をアルカリ性の重曹などで中和するというメカニズムです。
もう少しいえば、取り出した胃液に重曹などを加えても、この中和作用は起こります。その意味で、この作用は体内に限られるものではありませんし、物理化学的メカニズムが働く際、私たちの体は必ずしも必要ありません。
このような作用メカニズムをもつ薬としては、重金属などの解毒剤、塩類下剤とよばれる便秘の薬などがあります。しかし、このようなメカニズムで作用する薬は全体のごく一部で、ほとんどの薬は私たちの体の構造と密接にかかわりながら作用しています。
●受容体を介するメカニズムー睡眠薬をはじめ多くの薬
では、薬が作用するときに問題となる体の構造とは何でしょうか。それは、私たちの体のあらゆる部分に存在する受容体(レセプター)とよばれる構造です。多くの受容体は細胞膜の表面にありますが、なかには細胞のなかの核にあるものもあります。
体の信号をキャッチする装置が受容体
受容体はひとことでいえば、体のいろいろな信号をキャッチする装置です。
たとえば、急におおぜいの人の前で話すことになった場合を考えてみましょう。ほとんどの人は心臓がドキドキし、血圧が上がります。このような体の反応には、私たちの体のあらゆる部位の受容体が関係しています。この例でもう少し考えてみましょう。血圧にもっとも影響するのは、心臓の働きと血管の拡張・収縮です。このうち血管については、血管が収縮すると血圧は大きく上がります。
血管を収縮させようとする命令は、脳から交感神経を介して血管に伝えられます。その際に大きく関係するのが受容体です。つまり、血管を収縮させる信号は、交感神経の興奮として血管上の交感神経終末部まで伝えられます。すると、交感神経終末部からノルアドレナリンという物質が放出され、この物質が血管の上にあるノルアドレナリン受容体にくっつき(結合)、その結果、血管が収縮して血圧が上がるのです。このとき大切なのは、交感神経からのノルアドレナリンの放出と、ノルアドレ
ナリン受容体へのノルアドレナリンの結合です(図23)。
作用薬と桔抗薬
「受容体を介するメカニズム」で薬が作用する場合、薬と受容体はどのような関係にあるのでしょうか。前項につづいて血圧の薬を例に、薬が血圧を上げるしくみ、あるいは病気によっては遂に血圧を下げるしくみをみてみましょう。
薬が血管の受容体を介して血圧を変化させるしくみはいろいろありますが、複雑なので、ここでは基本的な2つのメカニズムだけを取り上げます。

作用薬・拮抗薬

作用薬・拮抗薬


1つは、その薬自体がノルアドレナリン受容体にくっついて血管の強い収縮を起こす場合です。この種の薬は血圧を上げる薬(昇圧薬)であり、ショック状態などで血圧が下がったときの治療に使われます。このようなメカニズムで作用する薬を「作用薬」(アゴニスト、作動薬)といいます。
一方、その逆の場合もあります。つまり奇妙なことですが、薬自体は受容体にくっつくものの、その後、何の作用も表さない薬があるのです。
もしこのような薬が血管の受容体にくっついたらどうなるでしょうか。
この場合、本来血管の受容体にくっついて血管の収縮を起こすはずのノルアドレナリンが、その薬がくっついているためにブロックされ、受容
体と結合できなくなります。すると、ノルアドレナリンがくっつけない分だけ血管の収縮は抑えられ、血管は拡張したままになります。したがって、この種の作用をもつ薬は有効な高血圧症治療薬となります。
また、このようなメカニズムで作用する薬を「払拭薬」とよびます。以上のように薬には「受容体にくっついたあと、臓器の働きを促進する」作用薬と、逆に「受容体にくっつくものの、薬そのものには何の作用もなく、他の物質が受容体にくっつくのを妨げるだけ]の払拭薬と
があります。わかりやすくいえば、作用薬は受容体にくっつくことでその臓器の働きを強めるような薬であり、格技薬は逆に受容体にくっつくことでその臓器の作用を弱めるような薬です。
血管と血圧の例でいえば、作用薬は血圧を上げるので血圧が下がったときに使用しますし、逆に、格拭薬は血圧を下げるので高血圧症治療薬などとして使用します。
これが受容体を介する薬の作用メカニズムです。このように受容体を介して働く薬は、治療の場でたくさん使われています。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬の作用メカニズム

ベンゾジアゼピン受容体とベンゾジアゼピン系睡眠薬
ではベンゾジアゼピン系睡眠薬は、どのようなメカニズムで作用するのでしょうか。
1977年、ベンゾジアゼビン系薬物が特異的にくっつく部位が、脳の神経細胞の膜の上にあることがわかりました。これがベンゾジアゼピン受容体の発見でした。
その後の研究で、ベンゾジアゼピン受容体は、ガンマアミノ酪酸(GABA)受容体、クロールイオンチャンネルといっしょになっていることがわかりました。
脳にあって、いろいろな情報を伝える役割を担う大切な物質を、神経伝達物質とよんでいます。この神経伝達物質にはアセチルコリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸、アスパラギン酸など、たくさんの種類があります。 GABAもその1つで、GABA受容体のサブタイプのひとつであるGABAA受容体を介していろいろな神経の働きを抑えるように作用します。
ベンゾジアゼピン系薬物がベンゾジアゼピン受容体にくっつくと、GABAA受容体が他の神経の働きを抑える作用がさらに強まります。つまりベンゾジアゼピン系薬物は、ベンゾジアゼピン受容体を介して、脳の他の神経の働きを抑えるように作用するのです。
すでに述べたように、ベンゾジアゼピン系薬物のなかには抗不安薬として使用されているものが多数あります。
不安は、脳のノルアドレナリン神経系やセロトニン神経系の働きが過剰になって起こる可能性がある、と考えられています。 GABA神経系にはノルアドレナリン神経系やセロトニン神経系の過剰な働きを抑える作用があり、ベンゾジアゼピン系抗不安薬はこのようなGABA神経系の作用を強めることで不安を和らげる、とみられています。
ベンゾジアゼピン系睡眠薬の作用メカニズムもこれとよく似ています。
ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、同じようにGABAA受容体の働きを強めることで過剰になった神経活動を抑え、睡眠薬としての働きを表す、と考えられています。

ベンゾジアゼピン系薬物の作用のしくみ

ベンゾジアゼピン系薬物の作用のしくみ


●ベンゾジアゼピン系睡眠薬が安全な理由
ベンゾジアゼピン系薬物がベンゾジアゼピン受容体にくっつくと、クロールイオンチャンネルの開口が増え、クロールイオンが細胞の外から内へ入ってきます。そのため細胞膜は興奮ができない過分極状態になり、その機能が抑制されます。抑制される神経としてノルアドレナリン神経、セロトニン神経、ドーパミン神経などが考えられています。
ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、脳の睡眠中枢や覚醒中枢に働きかけるわけではありません。脳内で主に大脳辺縁系とよばれる部位に働きかけるとみられています。大脳近縁系は、怒りや不安などの情動を引き起こしたり、食欲や性欲などの本能と密接にかかわる部位です。ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、これらの部位に作用して不安や緊張などをほぐし、しだいに眠りに導くのではないか、と考えられています。
この点でベンゾジアゼピン系睡眠薬の作用は、バルビタール系睡眠薬の作用と少し違います。バルビタール系睡眠薬は不安や緊張を和らげる作用のほかに、かなり直接に神経の働きを抑えたり広い範囲の脳部位に作用したりし、呼吸機能も強く抑制します。そのため、バルビタール系睡眠薬を飲みすぎたり自殺目的で過剰に飲んだりすると、きわめて危険です。一方、ベンゾジアゼピン系睡眠薬は呼吸を抑制する作用が弱く、安全性がとても高い薬といえます。

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の作用

現在使用されている睡眠薬の大部分は、ベンゾジアゼピン骨格をもつベンゾジアゼピン系薬物です。一方、ベンゾジアゼピン系薬物とやや構造が違う睡眠薬として、エチゾラム(商品名・デパス)やブロチゾラム(商品名・レンドルミン)などのチエノジアゼピン系睡眠薬、ゾピクロン(商品名・アモバン)などのシクロピロロン系睡眠薬、ゾルピデム(商品名・マイスリー)などのイミダゾロピリジン系睡眠薬があり、一般に「非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」とよばれています。
これらの睡眠薬は構造こそベンゾジアゼピン系薬物と異なりますが、作用のしくみはベンゾジアゼピン系睡眠薬と同じで、基本的にベンゾジアゼピン受容体にくっつくことで作用します。そこで、これらの薬物も「ベンゾジアゼピン受容体作肝|生睡眠薬」としてまとめることができます。
その意味で、現在使用されている睡眠薬のほとんどは、「ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬」ということができます。
体内で薬がたどる経路ー吸収から排泄まで
ベンゾジアゼピン系睡眠薬についての理解をさらに進めるために、ここで、私たちの体内で薬がどのような経路をたどるのかをみておきましょう。
体内で薬がたどる経路を大きく分けると、吸収、生体内分布、生体内での変化(代謝)、排泄の4つになります。
●吸収一主に小腸から
「吸収」とは、投与された薬が血液やリンパ液に入り、その流れにのって全身を回る状態になることです。
静脈内注射の場合、注射し終わったとたんに薬は吸収されたといえますが、皮下注射や筋肉内注射では、注射された薬がそれぞれ皮下組織や筋肉組織から血管に入ったときが吸収といえます。その意味では、吸収がもっとも早く確実なのは静脈内注射です。しかし、静脈注射はそれだけ副作用が早く強く出るので、危険性も大きくなります。
一方、経口投与された薬は消化管から吸収されます。とくに、多くの薬が小腸から吸収されます。静脈内注射に比べると、経口投与はより安全な投与方法です。
経口投与の場合、薬の吸収は消化管内に消化物(食べ物など)があるかどうかに影響されます。一般的に、消化管内に消化物があれば吸収は悪くなり、空腹時には吸収がよくなります。経口投与されたベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬は、消化管からの吸収がきわめて良好です。
消化管から吸収された薬はそのあと、門脈という血管から肝臓に入り、さらに大静脈を通って心臓に運ばれます。こうしてはじめて、薬は全身に運搬されることになります。薬によってはこの経路の途中の肝臓で、その大部分が破壊されるものがあります。そのような薬の場合、経口投与ではなく、注射で投与したり、舌下錠として口腔内投与したりしなければなりません(用語解説「初回肝通過効果」参照)。ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬では、このような心配はありません。
●生体内分布一心臓から血液にのって全身に運ばれる
「生体内分布」とは、薬が吸収されたあと、血液の流れによって体のいろいろな場所に運ばれていくことです。薬の種類によって、体のいろいろな部位に行くタイプと、特定の臓器に集まるタイプとがあります。
一般的に血液中の薬は、たんぱく質と結合した「たんぱく結合型」の状態か、たんぱく質と結合しない「たんぱく非結合型(遊離型)」の状態で存在しています。
この2つの型のうち、血管の壁を通り抜けて各臓器に運ばれていくのは、たんぱく非結合型の薬です。したがって、血液中にたんぱく非結合型の薬が増えてくると、作用が強くなります。また、血液中に薬と結合するたんぱく質が少なくなったときも、非結合型の薬が増えるので、作用は強く現れることになります。ですから、肝硬変などの病気のとき、あるいは栄養状態が悪くて低たんぱく血症があるときには、薬の作用が強く現れる可能性があり、注意が必要になります。また、薬が脂肪組織などに分布すると、比較的長くそこに留まることになるので、作用が長くつづくことになります。
薬の生体内分布でとくに問題になるのは妊婦の場合です。薬の性質によっては、胎盤を通して胎児にどんどん移行することがあるので、妊娠中の薬の服用には十分に注意しなければなりません。一般的な使用のルールは、「妊婦が薬を服用して得られるメリット(有益性)が、薬の服用によるデメリット(危険性)を上回るような
場合に使用する」というものです。もちろんこの場合も、患者さんとその家族に薬について十分に説明がなされるはずですし、そのうえで患者さんは慎重な選択をすることになります。
授乳についても同様です。薬によっては、成分が母乳に出るものがあります。とくに、睡眠薬のような脂肪溶解性の薬は母乳に出やすいので、授乳中は薬をやめるか、薬を飲むのであれば母乳栄養をやめる必要があります。
●代謝一肝臓にある酵素によって
一般的に薬は肝臓で代謝されます。薬の代謝を行うのは、肝臓にあるチトクロームP450という酵素です。この酵素はいろいろな薬を代謝します。
最近の研究で、チトクロームP450にはいくつかのサブタイプがあることがわかってきました。これは、同じサブタイプの酵素で代謝される薬をいっしょに飲むと、薬による酵素の奪い合いが起こることを意味しています。つまり、場合によっては一方の薬の作用が強く出ることがあるので、注意が必要です。
ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬も同じです。チトクロームP450のサブタイプであるCYP3A4という酵素で代謝される薬(高血圧症で使われるベラパミル(ワンランなど)と飲み合わせると、睡眠薬の作用が強く出ることがあります。
またグレープフルーツの成分もCYP3A4で代謝されるので、この酵素で代謝される薬を飲む場合、一定の時間、グレープフルーツやそのジュースをとらないなどの注意が必要です。
また、代謝されてできる物質を「代謝産物」とよんでいます。一般的に、薬の多くは代謝されると生体に対する作用をもたない不活性な代謝産物になりますが、なかには生体に作用する活性代謝産物になるものがあります。
このような薬の場合、作用が長くつづくことがあります。ベンゾジアゼピン系薬物にも、代謝されて活性代謝産物となるものがあります。
●排泄=便・尿から
薬の排泄のルートは主に2つあります。胆汁に入って便から出るルートと、腎臓から尿に排泄されるルートです。
排泄で問題になるのは、排泄の際に高濃度の薬が排泄器官に集中するため、そこに臓器障害を起こす可能性があることです。
このようなメカニズムで腎障害を起こす薬があります
が、ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬には、このような問題はほとんどありません。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬の作用時間と副作用

作用時間を決める血中の薬の濃度の半減期
●生物学的半減期とは
ベンゾジアゼピン系睡眠薬をその特色で分類するのは、なかなかむずかしいことです。そこで便宜的によく行われる分類が、各薬物の「生物学的半減期」による分類です。
生物学的半減期についてかんたんに説明しましょう。ふつう、血液中の薬の濃度は、薬を飲んだあと短時間でピークに達し、その後しだいに低下していきます。したがって、血液中の薬の濃度を時間を追って測定すると、その変化を図に表すことができます。この図で、血液中の薬の濃度が牛分になるまでに要する時間が、生物学的半減期です。
●生物学的半減期による作用時間の違いと薬の特色
以下、薬の作用時間と薬の特色をかんたんにみておきます。
短時間作用型の睡眠薬(超短時間作用型、短時間作用型)
生物学的半減期が短い薬は作用の発現が早いので、入眠障害タイプの
不眠に適しており、翌朝の目覚めがよい、翌日の昼間に眠気を残さない、などの特徴があります。その半面、作用が長つづきしないという欠点もあります。とくに、この種の睡眠薬を長くつづけて急にやめると、前よりひどい不眠(反跳性不眠)を引き起こすことがあります。また、睡眠薬を飲んだあとのことを忘れてしまう、つまり健忘をきたしやすいという欠点もあります。
長時間作用型の睡眠薬
それに対して、生物学的半減期が長い薬はそれだけ作用が長くつづくので、中途覚醒タイプや早朝覚醒タイプの不眠に適しています。作用の持続時間が長いため、急に薬をやめたときに反跳性不眠を起こしにくいといわれており、また、超短時間作用型などでみられやすい健忘なども生じにくいといわれています。
しかし作用時間の長さは、翌朝の目覚めが悪い、昼間に眠気が残るなどの副作用につながることがあり、とくに高齢者などで注意が必要です。
中間時間作用型の睡眠薬
短時同型睡眠薬と長時間作用型の睡眠薬との中間になるような特色があります。一般的に比較的作用が持続しますので、大服障害だけでなく中途覚醒や早朝覚醒にも有効で、長時間型にくらべると翌朝の目覚めがよく、昼間の眠気も少ないといった特色があります。
主なベンゾジアゼピン系睡眠薬の半減期による分類とその特徴
・超短時間作用型
生物学的半減期が2〜4時間
・作用の出現が早い・作用の持続が短い・朝の目覚めがよい・次の日への持ち越し効果がほとんどない
薬の名前:トリアゾラム(ハルシオン)・ゾピクロン(アモバン)・ゾルピデム(マイスリー)
・短時間作用型
生物学的半減期が6〜10時間
・作用の発現が早い・作用の持続が短い・朝の目覚めがよい・次の日への持ち越し効果が比較的少ない
薬の名前:プロチゾラム(レンドルミン)・ロルメタセパム(エバミール)(ロラメット)・リルマザホン(リスミー)・エチゾラム(デパス)
・中間時間作用型
生物学的半減期が20〜30時間
・翌日への持ち越し効果を来すことがある
薬の名前:ニメタゼパム(エリミン)・ニトラゼパム(ベンザリン)(ネルボン)・エスタゾラム (ユーロジン)・フルニトラゼノ仏(ロヒプノール)・クアゼパム (ドラール)
・長時間作用型
生物学的半減期が50〜100時間
・日中の精神運動機能に影響が出ることがある
・翌日への持ち越し効果がある
・抗不安効果が強い
薬の名前:ハロキサゾラム(ソメリン)・フルラゼパム(ダルメート)(ベノジール)(インスミン)(ネルガート)
※太字は一般名。かっこ内は商品名。

作用時間による睡眠薬の分類

生物学的半減期によってベンゾジアゼピン系睡眠薬を分類してみましょう。
超短時間作用型
生物学的牛減期が2〜4時間と極端に短い睡眠薬であり、トリアゾラム(商品名ハルシオン、ハルラック、トリアゾラムヘアサシオン、アスコマーナ、カムリトン、トリアラム、ネスゲン、パルレオンヘミンザインヘフロサイン)、ゾピクロン(商品名アモバン、アモバンテス、ゾピクール、アントマイリンヘスローハイム、ドパリールヘメトロームヘゾピバン)、ゾルピデム(商品名マイスリー)が含まれます。作用の発現は非常に早いのですが、作用の持続はあまり長くありません。
短時間作用型
生物学的半減期が6〜10時間の睡眠薬で、リルマザフォン(商品名リスミー)、ロルメタゼパム(商品名エバミール、ロラメット)、エチゾラム(商品名デパス)、ブロチゾラム(商品名レンドルミン、グッドミン、メキンチル、ブロメトン、シンベラミン、ゼストロミン、ソレントミン、ノクスタール、ユリモラン、レドルパー、レンデム、ロンフルマン、アムネゾン、ネストローム、ブロゾーム、ブロチゾラン)などがあります。
中間時間作用型
生物学的半減期が20〜30時間の睡眠薬で、ニトラゼパム(商品名ベンザリン、ネルボン、ニトラゼパム、ノイマックス、ネルロレン、チスボン、ノイクロニック、ヒルスカミン)、ニメタゼパム(商品名エリミン)、フルニトラゼパム(商品名ロヒプノール、サイレース、ビビットエース、フルトラース、フルニトラゼパム)、エスタゾラム(商品名ユーロジン)クアゼパム(商品名ドラール)があります。
長時間作用型
生物学的半減期が51〜100時間と長い睡眠薬で、フルラゼパム(商品名ダルメード、ベノジール、インスミンヘネルガート)、ハロキサゾラム(商品名ソメリン)があります。
薬の名前(化学名、一般名、商品名)とは?
一般的に薬は3種類の名前をもっています。薬の化学構造をそのまま名前にしたのが化学名です。たとえば、睡眠薬の1つであるニトラゼパムの場合、1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneという名前になります。化学名はもっとも正確な名前ですが、長すぎて覚えきれませんし、実用的でもありません。
世界共通に用いる薬の名前が一般名です。一般名は世界保健機関(WHO)に登録された国際的に共通な名前であり、睡眠薬ニトラゼパムは世界共通でニトラゼパムです。論文などにはこの一般名を用います。
もう1つの薬の名前は商品名もしくは商標名です。これはそれぞれの製薬会社が独自につける名前です。
商品名・商標名をつける場合、いろいろな工夫がされています。たとえば、睡眠薬二トラゼパムの場合、ベンザリン、ネルボン、ネムナミン、ネルレロン、ネルメート、チスボンなどの商品名があります。このなかのいくつかについては、睡眠薬が連想されると思います。
医療機関はふつうこの商品名を使用しますが、薬によっては日本での商品名が50余もあるものがあり、そのためいろいろな混乱が起きる可能性があります。その際には添付文書を見てください。必ず一般名が書いてあり、どの薬とどの薬が同じであるかがわかるようになっています。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬の副作用

●ひどい副作用はない
ベンゾジアゼピン系睡眠薬(ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬)にも、ひどいものではありませんが、いくつか副作用があります。
多く見られるのは翌日の眠気です。これは「持ち越し効果」などといわれますが、生物学的半減期が比較的長い睡眠薬で見られます。また、高齢者によく見られます。睡眠薬の種類を変えたり用量を変えたりすると、よくなることがあります。長時間作用型の睡眠薬の場合、用量が多すぎて口中に眠気が生じることもあります。これも、睡眠薬の種類や用量の変更で対応することができます。
ふらつきも時に見られます。とくに高齢者では注意を要します。ふらつきがひどければ医師に申し出て、睡眠薬の変更などをしてもらいましょう。
健忘もまれに見られる副作用です。健忘とは、かんたんにいえば物忘れのことです。睡眠薬を飲んだあとのことを覚えていないのです。たとえば、睡眠薬を飲んだあと、夜間に目覚めてタバコを一服したのに、翌日、そのことをまったく覚えていない場合があります。ひどいときには、夜間に目が覚めてラーメンをつくって食べたのを覚えていない、家族とちゃんと話をしたのに覚えていない、ということもあります。
健忘は半減期が比較的短い睡眠薬で見られやすいようです。睡眠薬の種類の変更が必要ですが、睡眠薬を飲んだら夜間に目覚めても特別なことはしない、という配慮も必要です。
薬物依存と耐性
「薬物依存」は、薬を連用しているうちに、なかなかやめられなくなる状態です。薬物依存には、薬がほしいという欲求がとても強くなる「精神依存」と、急に薬物を中止すると禁断症状が出てくる「身体依存」とがあります。
ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬は、基本的な薬物の性質として精神依存と身体依存をもっていますが、日常的な用量であれば、身体依存はまず問題になりません。問題は精神依存ですが、不眠が本人にとって耐えがたい苦痛であることを考えると、ある程度やむをえないかもしれません。
「耐性」は、薬を連用しているうちに効果がしだいに薄れ、同じ効果を得るために用量を増やさなければならなくなる状態です。要するに薬が効かなくなるわけですが、ベンゾジアゼピン受容体作用性睡眠薬は、日常的な使用量であれば、連用しても耐性が生じることは比較的少ないようです。
かっこ内は商品名。

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